Cjepivo SARS-CoV-2 razvija se brzinom svjetlosti

Pandemija koronavirusa koja se pojavila 2019. godine (COVID-19) pokrenula je velike i značajne promjene u pružanju zdravstvene njege, uključujući politiku javnog zdravstva i medicinsku praksu, kao i u životnom stilu većine ljudi.¹ Značajne su se promjene dogodile isto tako i u razvoju cjepiva, uz skraćivanje uobičajenog vremenskog roka za njegovu izradu od 15 do 20 godina na čak 1 do 1 i pol godinu.²

COVID-19, akutna bolest izazvana teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusom tipa 2 (SARS- CoV-2), prvi put je zabilježen u Wuhanu u kineskoj pokrajini Hubei u prosincu 2019. godine te je brzo prerastao u globalnu pandemiju. Do 27. lipnja 2020. ukupno je 9,76 mil­ijuna ljudi zaraženo virusom, a 492.000 ljudi je umrlo.

Iako su opće primijenjene mjere karantene, izolacije i držanja fizičkog razmaka (tzv. socijalnog distanciranja) u određenoj mjeri spriječile širenje virusa SARS-CoV-2 i „izravnale krivulju” širenja zaraze, države su sada pred brojnim izazovima vezanim uz „ponovno otvaranje” društva. Međutim, jasno je da je jedini način da se omogući učinkoviti masovni imunitet primjena sigurnog i učinkovitog cjepiva.

S takvim osnovim podacima, Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Sjedinjenih američkih država (eng. skr. HHS) pokrenulo je operaciju nazvanu „Operation Warp Speed„ (op. prev.: Operacija brzinom svjetlosti) koja predstavlja partnerstvo između Vlade i industrije, čiji je cilj isporučiti 300 milijuna doza sigurnog i učinkovitog cjepiva do siječnja 2021. godine.³ Taj je ambiciozni plan u početku bio usmjeren na 125 potencijalnih kandidata za cjepivo, ali je naglo sužen na 14 kandidata u svibnju 2020. godine, a kako je navedeno u izvješću iz lipnja 2020.-te, postojeća Vlada planira suziti navedeni popis na 5 ključnih kandidata (vidi Tablicu).⁴ U ovom članku rubrike Viewpoint (op. prev.: Moje mišljenje), opisujemo predložene mehanizme i postojeće stanje svakog od vodećih kandidata, a svi su usmjereni na induciranje antitijela koja vežu domenu vezanja receptora površinskog proteina (S) SARS-CoV-2.

Kandidati za cjepivo bazirano na glasničkoj RNK

Cjepiva bazirana na glasničkoj RNK (eng. Messanger RNA = mRNA) donose novu metodologiju na području cijepljenja.  Iako je takva strategija u ranim istraživanjima bila obećavajuća, cjepiva bazirana na glasničkoj RNK nikada se nisu primjenjivala u komercijalne svrhe u cilju sprječavanja infekcija.⁵ Glasnička RNK (eng. mRNA) predstavlja međufazu između   translacije DNK i proizvodnje bjelančevina u citoplazmi. Cjepiva na bazi glasničke RNK (eng. mRNA) djeluju pod pretpostavkom da se glasnička RNK (eng. mRNA) kodirana za antigen patogena može unijeti u stanice ljudskog organizma, a zatim se odatle koristiti za proizvodnju antigena unutar stanice. To je jedinstveno zbog činjenice da može dovesti do snažne reakcije imunogena bez uvođenja živih, mrtvih ili pod-jediničnih cjepiva koja sadrže odgovarajući patogen. Međutim, s obzirom na to da je glasnička RNK izrazito osjetljiva na izvanstanične ribonukleaze i brzo je razgradiva, njena primjena ovisi o uključenosti sustava kompleksnih lipida, koji isto tako nije ispitan.

Dva od 5 kandidata za cjepivo temelje se na metodologiji glasničke RNK. Moderna, poduzeće iz Massachusettsa koje djeluje u području biotehnologije, razvilo je mRNK-1273, m-RNK cjepivo s enkapsuliranim lipidnim nanočesticama koje kodira cjelokupni površinski protein (S) stabiliziran perfuzijom virusa SARS-CoV-2.⁶ Ovaj kandidat za cjepivo trenutno se ispituje te se nalazi u 2a fazi ispitivanja doze unutar odgovarajućeg raspona, a u njemu sudjeluje 600 odraslih sudionika. Za taj program američka Uprava za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (eng. skr. BARDA), koja je u sklopu Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi SAD-a (HHS), dodijelila je bespovratna sredstva u iznosu od 483 milijuna američkih dolara.

Poduzeće Pfizer u suradnji s njemačkom tvrtkom BiBioNTech isto tako razvija m-RNK platformu koja je na sličan način usmjerena na m-RNK s enkapsuliranim lipidnim nanočesticama koja kodira površinski protein (S) za SARS-CoV-2.⁷ Trenutno razvojni inženjeri provode ispitivanja faze 1-2 koja su usmjerena na doziranje unutar odgovarajućeg raspona za svaki od 4 kandidata te koriste režim doziranja od 1 ili 2 doze. Poduzeća Pfizer i BioNTech nisu tražila financijsku podršku Vlade SAD-a prilikom razvoja proizvoda.

Kandidat za cjepivo virusnog vektora vezikularnog stomatitisa rekombinantnog tipa

Cjepiva za repliciranje virusnog vektora temelje se na ideji da živa oslabljena (atenuirana) cjepiva, čija sposobnost replikacije ostaje nepromijenjena, češće imaju snažne i trajne imunogene reakcije od mrtvih ili pod-jediničnih cjepiva koja obično zahtijevaju nekoliko doza ili adjuvansa. Cjepiva s virusnim vektorom umjesto primjene oslabljenih (atenuiranih) verzija ciljnog patogena koriste replicirajuće verzije drugih virusa (vektora) kako bi prenijeli gene koji proizvode antigene sa ciljnog patogena u stanice ljudskog tijela. Najnoviji primjer uspješnog cjepiva za repliciranje virusnog vektora je Ervebo cjepivo protiv ebole farmaceutske tvrtke Merck Sharp & Dohme’s Ebola, cjepivo virusnog vektora vezikularnog stomatitisa rekombinantnog tipa (rVSV)-vektora utemeljenoga na živom Ebola Zair cjepivu koji koristi površinski protein Zair Ebolavirusa (EBOV).

Ohrabreno svojim nedavnim uspjehom s ebola cjepivom, poduzeće Merck Sharp & Dohme je ostvarilo suradnju s Međunarodnom inicijativom za cjepivo protiv AIDS-a kako bi razvili cjepivo protiv SARS-CoV-2 na temelju platforme cjepiva zasnovane na vektoru Zair ebolavirusa (rVSV), koristeći površinski protein (S) kao metu za antigene. Za cjepivo poduzeća Merck Sharp & Dohme američka Uprava za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (eng. skr. BARDA) dodijelila je bespovratna sredstva u iznosu od 38 milijuna američkih dolara.⁸

Kandidati za cjepivo vektora replikacijski defektnog adenovirusa

Dvije dodatne strategije uključuju vektore replikacijski defektnog rekombinantnog adenovirusa. Za razliku od cjepiva koje se sastoji od vektora Zair ebolavirusa (rVSV) koje koristi vektor virusa koji je sposoban za replikaciju, ali nije štetan, ovi kandidati koriste replikacijski defektni adenovirus majmuna ili replikacijski defektni ljudski adenovirus tipa 26. Oba vektora prenose gene rekombinantnog površinskog proteina (S) SARS-CoV-2 virusa u stanice ljudskog organizma. Slično cjepivima na bazi glasničke RNK, primjenom ove strategije nisu izrađena ni stavljena na tržište cjepiva koja bi spriječila ljudske bolesti. Naprotiv, njihova je klinička primjena ograničena na jedno odobreno cjepivo protiv bjesnoće kod životinja. Poduzeće Johnson & Johnson, proizvođač cjepiva na temelju vektora replikacijski defektnog adenovirusa tipa 26 (Ad26.COV2-S), trenutno ulazi u fazu ispitivanja 2-2a, za koje je američka Uprava za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (eng. skr. BARDA), omogućila bespovratna sredstva u iznosu od 456 milijuna američkih dolara.⁹ Tvrtka AstraZeneca, proizvođač vektora replikacijski defektnog adenovirusa majmuna (ChAdOx1 nCoV-19) u suradnji s Institutom Jenner sa Sveučilišta u Oxfordu na sličan način ispituje fazu 1/2 jednostruko slijepog istraživanja.¹⁰ Poduzeće AstraZeneca primilo je financijsku potporu u iznosu od 1,2 milijarde dolara za razvoj tog proizvoda od američke Uprave za napredna biomedicinska istraživanja i razvoj (eng. skr. BARDA).

• Učinkovitost svih navedenih cjepiva, definirana jačinom i trajnošću imunogene reakcije bit će ključni parametar u utvrđivanju uspjeha cjepiva. Bez dugotrajnog imuniteta koji se postiže iz sezone u sezonu, kapacitet svakog od kandidata za cjepivo koje utječe na lokalnu transmisiju bit će ograničen. Osim toga, sigurnost će biti jednako važan parametar. Svih 5 kandidata podvrgnuti su strogom ispitivanju sigurnosnog profila, uključujući neželjene štetne učinke. Prilikom postavljanja vremenskih okvira za ubrzani razvoj cjepiva, intenzivan nadzor sigurnosti bit će ključan u postavljanju temelja za ostvarivanje povjerenja javnosti i konačan uspjeh kandidata za cjepivo.

Zaključak

S obzirom na to da pandemija virusa COVID-19 i dalje narušava kako fizičko zdravlje, tako i financijsko stanje svjetske populacije, putovi razvoja cjepiva prilagođavaju se na načine koje nije bilo moguće predvidjeti čak ni prije godinu dana. Brzo utvrđivanje imunogenih meta novog koronavirusa, korištenje prednosti eksperimentalnih platformi za cjepivo te tragična priroda pandemije koja je i dalje u tijeku stvorili su plodno tlo za inovacije. Iako konačan uspjeh jednog ili više kandidata za cjepivo ostaje nepoznat, promjene u području proizvodnje i razvoja novih cjepiva izazvane ovim specifičnim okolnostima svakako ostaju.

 

Autori:

• Kevin P. O’Callaghan, dr. medicine, kirurgije i porodiljstva
  
  Odjel za zarazne bolesti, Dječja bolnica u Philadelphiji, Philadelphia, Pensilvanija.
• Allison M. Blatz,dr.med.
  
  Odjel za zarazne bolesti, Dječja bolnica u Philadelphiji, Philadelphia, Pensilvanija.
• Paul A. Offit, dr. med.
  
  Odjel za zarazne bolesti, Dječja bolnica u Philadelphiji, Philadelphia, Pensilvanija, i Odjel za pedijatriju, Medicinski fakultet Perelman, Sveučilište u Pensilvaniji, Philadelphia.

Dopisni autor: Paul A. Offit, dr.med., Odjel za zarazne bolesti, Dječja bolnica u Philadelphiji, 34th St & Civic Center Blvd, Abramson Istraživački centar, soba 1202D, Philadelphia, PA 19104-4399 (offit@ email.chop.edu)

 

Reference:

1.

Cutler  D.  How will COVID-19 affect the health care economy?   JAMA. 2020;323(22):2237-2238. doi:10.1001/jama.2020.7308

Article PubMed Google Scholar Crossref

2.

Graham  BS.  Rapid COVID-19 vaccine development.   Science. 2020;368(6494):945-946. doi:10.1126/science.abb8923 PubMed Google Scholar Crossref

3.

Fact sheet: explaining Operation Warp Speed. US Department of Health & Human Services. Published June 16, 2020. Accessed June 19, 2020. https://www.hhs.gov/about/news/2020/06/16/fact-sheet-explaining-operation-warp-speed.html

4.

Weiland  N, Sanger  DE. Trump administration selects five coronavirus vaccine candidates as finalists. New York Times. Updated June 15, 2020. Accessed June 19, 2020. https://www.nytimes.com/2020/06/03/us/politics/coronavirus-vaccine-trump-moderna.html

5.

Pardi  N, Hogan  MJ, Porter  FW, Weissman  D.  mRNA vaccines: a new era in vaccinology.   Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261-279. doi:10.1038/nrd.2017.243 PubMed Google Scholar Crossref

6.

Dose-confirmation study to evaluate the safety, reactogenicity, and immunogenicity of mRNA-1273 COVID-19 vaccine in adults aged 18 years and older. ClinicalTrials.gov website. Updated June 18, 2020. Accessed June 19, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405076

7.

Study to describe the safety, tolerability, immunogenicity, and potential efficacy of RNA vaccine candidates against COVID-19 in healthy adults. ClinicalTrials.gov website. Updated June 5, 2020. Accessed June 19, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728

8.

Cohen  J. Merck, one of Big Pharma’s biggest players, reveals its COVID-19 vaccine and therapy plans. Science. Published May 26, 2020. Accessed June 19, 2020. https://www.sciencemag.org/news/2020/05/merck-one-big-pharma-s-biggest-players-reveals-its-covid-19-vaccine-and-therapy-plans

9.

Johnson & Johnson announces acceleration of its COVID-19 vaccine candidate; phase 1/2a clinical trial to begin in second half of July. Johnson & Johnson website. Published June 10, 2020. Accessed June 19, 2020. https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-acceleration-of-its-covid-19-vaccine-candidate-phase-1-2a-clinical-trial-to-begin-in-second-half-of-july

10.

A study of a candidate COVID-19 vaccine (COV001). ClinicalTrials.gov website. Published March 27, 2020. Updated May 27, 2020. Accessed June 19, 2020. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324606

 

 

Objavljeno na Internetu 6. srpnja 2020.

© 2020 Američko medicinsko udruženje. Sva prava pridržana.

Preuzeto sa stranice: https://jamanetwork.com/ 14.07.2020.

Originalni članak: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768155

Prijevod: CPI