Astra Zeneca i to…

Osvrt u smislu tijeka procesa odobrenja – za laike

Umjetna glad za cjepivom stvorena je već puno prije nego što je ono stiglo do nas. Žestoke reakcije na neisporuku Astra Zeneca (AZ) cjepiva nekoliko tjedana prije dolaska na europsko tržište značile su da nas vjerojatno čeka jedna ozbiljna marketinška kampanja. Jednom dijelu javnosti je bilo jasno da se pokušava stvoriti psihološka reakcija na ‘nedostatak’ cjepiva za naše tržite i ‘ljubomora’ na UK (i SAD?) kojima je cjepivo isporučeno.

U cijeloj priči, koja smrdi čisto zbog izgledne obrnute psihologije kojom se pokušava steći dojam da su Europljani bili ‘gladni’ cjepiva i vape za njima, a ‘oni’ nam ih ne daju, još je jedna stvar sumnjiva. Cjepivo AZ Europska agencija za lijekove (EMA) u to vrijeme još nije bila niti odobrila. Iako je na ‘tapeti’ i na redu za odobrenje AZ bila već neko dulje vrijeme – gledajući vremenski tijek odobrenja u odnosu na druga dva prethodno odobrena cjepiva.

Naime, iako je EMA započela proces ocjene AZ cjepiva prije svih drugih (1.10.2020.), najdulje je trebalo do idućeg koraka (zaprimanja zahtjeva za uvjetno odobrenje).  Točnije nešto više od tri mjeseca (12.01.2021.) Očekivano je bilo da će AZ cjepivo biti prvo dostupno, ali tome nije bilo tako. Slučajnost?  Hrvatska je naručila najveće količine baš ovog cjepiva. Bili smo zainteresirani za čak 3.6 milijuna doza. Na kraju smo ih naručili ipak „samo“ 2.7 milijuna, dok ih je po milijun naručeno od Pfizera i Moderne.

Vezano za dugotrajnost odobrenja AZ cjepiva; za usporedbu s drugima: kod Pfizerovog cjepiva prošlo je nešto manje od 2 mjeseca, a kod Moderninog niti mjesec dana od predavanja zahtjeva za uvjetno odobrenje. Pfizerovo i Modernino su dobili ‘požurnicu’ – naime, 15. i 18. 12. 2020. donesena je obavijest o ranijem završetku ocjene cjepiva Moderne i Pfizera. Nedugo zatim, službeno odobrenje je stiglo (22.12.2020. za Pfizer i 06.01.2021. za Modernu). Proces odobrenja cjepiva ima veze s prvim dostupnim podacima o sigurnosti i efikasnosti koji su vidljivi nakon primarne analize tijeka kliničke studije.

Mala digresija – navedeno je uobičajen postupak koji se provodi za studije koje su još u tijeku, kada se treba utvrditi da je prihvatljivo nastaviti sa studijom (iz sigurnosnih, etičkih, ekonomskih i drugih razloga). Uobičajeno, ne kreće se sa zahtjevima za odobrenje u ovom trenutku studije, nego se čeka da svi ispitanici koji su ušli u studiju prime sve planirane doze i završe tijek studije prema protokolu uključujući i period praćenja. Sve i da su svi ispitanici koji su to trebali, primili cjepivo, period praćenja za sve ove studije još nije niti približno došao kraju te stoga ne možemo govoriti o kompletnim podacima dostatnim za odlučivanje o sigurnosti i efikasnosti cjepiva. No, s obzirom na to da se radi o „pandemiji koju pod hitno treba staviti pod kontrolu“ i to naravno cjepivima, ispitivani lijek mora krenuti u širu populaciju paralelno s time što se još uvijek prate njegova djelovanja unutar studija.

Dakle, primarna analiza AZ cjepiva je objavljena 23.11.2020. i očekivalo se skoro odobrenje cjepiva kao što je to bio slučaj s Pfizerom i Modernom. Pfizerova primarna analiza objavljena je 18.11.2020., a Modernina 30.11.2020., sukladno čemu je EMA 01.12.2020. zaprimila zahtjev za uvjetno odobrenje oba cjepiva. Za AZ cjepivo EMA je zaprimila zahtjev za njegovo uvjetno odobrenje ‘tek’ 12.01.2021.  – obzirom na to da je primarnom analizom utvrđen u najmanju ruku ‘čudan’ postotak efikasnosti cjepiva. No, uslijedila je EMA-ina preporuka odobrenja AZ cjepiva (29.01.2021.), što je obično zeleno svjetlo za hrvatsku Agenciju za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) da ga odobri. Tako je i bilo. HALMED je odobrio AZ cjepivo već idućeg dana, 30.01.2021.

Zbog čega je AZ cjepivo postalo tako diskutabilno (još više nego Pfizerovo i Modernino)? Zbog čega ga neke zemlje nisu odobrile ili su zabranile da se njime cijepe osobe starije životne dobi? Odgovor vjerojatno leži u podatku vezanom za efikasnost cjepiva. Izračunato je da je efikasnost ovog cjepiva između 60% i 90% ovisno o tome koju dozu pacijent dobije (!) Naime, primarna analiza potvrdila je da primitkom pune prve i pune druge doze cjepiva, ‘dobivamo’ 60%tnu efikasnost, a primitkom pola prve doze i cijele druge – 90%tnu efikasnost. Time je efikasnost ustanovljena kao 70%tna! Metode kojima su dobili ovaj podatak su u najmanju ruku diskutabilne. Barem vezano za činjenicu da je primitkom različitih doza cjepivo više ili manje efikasno. Postavljalo se i pitanje – hoće li dio populacije cijepljene ovim cjepivom primiti jednu (manje uspješnu), a drugi drugu (više uspješnu) varijantu cjepiva,  kao i pitanje zbog čega je postotak prikazan kao srednja vrijednost? Što to znači za osobu koja dobije ili jednu ili drugu varijantu? Što je to još utvrđeno kod opcije cijepljenja s pola prve doze i cijelom drugom i zbog čega odmah nije ustanovljeno da je to bolja opcija  te zbog čega je opcija koja donosi samo 60%tnu učinkovitost još uvijek u razmatranju?

Ne samo da je ‘varijanta’ koja nosi slabiju efikasnost još u opciji, nego je i jedina! U ‘Uputi o lijeku’ je jasno vidljivo da se cjepivo daje u dvije istovjetne doze te da je efikasnost 59.5%, u slučaju kad je dano u intervalu između 4 i 12 tjedana! (Kada  se taj interval produlji na 3 do 23 tjedana, efikasnost je nešto veća; tek 62.6%).

O razlozima takve odluke možemo samo nagađati, iako se može naslutiti da je razlog – studija je naime izrađena prema određenom protokolu unutar kojeg se dogodila greška koja je ispala pozitivna, ali je unatoč tome ne mogu primijeniti, pa će naknadno napraviti još jednu studiju s manjom dozom?  Sve opcije su otvorene. U međuvremenu, nije nitko demantirao da učinkovitost nije više „ između 60 i 90 posto“, nego samo 60%!

Unatoč tome što je opravdana sumnja u cjepivo zavladala kada se saznalo da je ono potencijalno neučinkovito za osobe starije životne dobi, HALMED je odobrio njegovo korištenje za osobe starije životne dobi (starije od 55 godina.) Pogotovo je nejasno odakle u HALMED-ovoj objavi u sklopu objave od 29.01.2021. zaključak da je cjepivo, unatoč nedovoljnoj količini podataka o učinkovitosti i sigurnosti za stariju populaciju, sigurno za upotrebu u toj dobnoj skupini.

U objavi stoji:

 „Većina ispitanika u navedenim ispitivanjima bila je u dobi između 18 i 55 godina. Trenutačno nema dovoljno podataka o primjeni cjepiva u ispitanika starijih od 55 godina temeljem kojih se može pružiti precizni podatak o razini djelotvornosti cjepiva u toj populaciji. Međutim, s obzirom na to da je u ispitivanjima zabilježen imunološki odgovor u ovoj dobnoj skupini te temeljem iskustva s drugim cjepivima, očekuje se djelotvornost predmetnog cjepiva u predmetnoj populaciji. U skladu s navedenim, a s obzirom na to da postoje pouzdane informacije o sigurnosti primjene cjepiva u ovoj populaciji, znanstveni stručnjaci EMA-e smatraju da se predmetno cjepivo može primjenjivati u osoba starijih od 55 godina. Dodatne informacije bit će prikupljene u ispitivanjima koja se trenutačno provode, a koja uključuju veći udio ispitanika starije populacije.“

Iako u medijima ovih dana nailazimo na informaciju da se ne bi trebali cijepiti stariji od 65, statistički podaci iz upute o cjepivu (iako na iznimno malom uzorku) govore da je ovo cjepivo pokazalo izrazitu neučinkovitost za dobnu skupinu 56 do 65 godina. Za dobnu skupinu od 65 godina na više, učinkovitost je dosta veća.

Uslijed navedenih nelogičnosti, počevši od odluke određenih županija da procjepljivanje AZ cjepivom počinje od starijih, do prethodno iznesenoga vezano za informacije iz upute o lijeku, uzevši u obzir ‘preporuku’  HALMED-a da se mogu cijepiti stariji od 55 godina, unatoč nepostojanju preciznih podataka, nejasno je na temelju čega se javnost informira o učincima cjepiva (općenito).

Ostaje puno pitanja u zraku, na koje treba odgovoriti, a to je moguće jedino detaljnom analizom podataka, i to onih konačnih, koji će se moći dobiti tek po završetku studije, u listopadu ove godine! A možda ni onda.