UVOD

Profesor Yehuda Shoenfeld utemeljitelj je i voditelj Centra za autoimune bolesti Zabludowicz u Medicinskom centru Sheba koji je dio Medicinskog fakulteta Sackler, Sveučilišta u Tel-Avivu u Izraelu. Trenutno je i voditelj Odjela Laura Schwarz-Kipp za istraživanje autoimunih bolesti na Sveučilištu u Tel-Avivu. Njegovi klinički i znanstveni radovi usredotočeni su na autoimune i reumatske bolesti za koje je dobio brojne nagrade, među kojima i nagradu Life Contribution Prize in Internal Medicine u Izraelu 2012. godine.

Yehuda_Shoenfeld_from_BMC_blog Yehuda Shoenfeld (izvor: wikipedia.org)

Posljednjih godina profesor Shoenfeld primijetio je da su četiri stanja: silikonoza, sindrom Zaljevskog rata, sindrom makrofagijskog miofasciitisa i postvakcinalni fenomen povezani s prethodnim izlaganjem adjuvansu te da su pacijenti imali slične kliničke simptome. To ga je navelo da 2011. zaključi kako se ta slična stanja može nazvati jednim imenom, sindromom ASIA – Autoimmune (autoinflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants, što znači autoimuna bolest potaknuta adjuvansima (dodacima).

U intervjuu koji prenosimo profesor Shoenfeld odgovara na pitanja o tom novom sindromu i argumentira svoje preporuke za daljnja istraživanja na tom području.

Što je ASIA?

ASIA je nova bolest, novi sindrom, koji se odnosi na autoimune bolesti potaknute adjuvansima. To uključuje nekoliko stanja koja nisu sasvim karakteristične autoimune bolesti poput sistemskog lupusa, reumatoidnog artritisa ili skleroderme, ali su potaknute kroničnom stimulacijom imunosnog sustava tvarima koje mogu reagirati kao adjuvansi. Ta kronična stimulacija vodi do pojave ovih novih znakova i simptoma, koji uključuju kronični umor, artritis, mijalgiju i neurološke manifestacije.

Koji se najčešći adjuvansi povezuju sa sindromom ASIA?

Zamisao o ovom novom sindromu razvila se nakon nekoliko istraživanja sindroma Zaljevskog rata kada je kod vojnika koji nisu bili poslani u Zaljev primijećeno da pate od simptoma poput kroničnog umora, kognitivnih poremećaja, mijalgije i artritisa. Postavilo se pitanje jesu li cjepiva koja su ti vojnici primili potaknula te simptome? Najčešći adjuvansi su silikonski umetci i aluminij u cjepivima.

Jesu li i drugi adjuvansi povezani sa sindromom ASIA?

Postoje neki specifični dodaci za koje smo utvrdili da potiču sindrom ASIA: na primjer aluminij. Aluminij je najstariji, najjeftiniji i najučinkovitiji dodatak i zato se on i dalje najviše koristi u proizvodnji cjepiva.

Romain Gherardi i njegovi kolege 2001. godine izvijestili su da su pacijenti s dijagnozom makrofagijskog miofasciitisa ili MMF (rijetka bolest mišića koju karakteriziraju specifične mitopatološke alteracije, koju je prvi put opisala Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires – GERMMAD 1998. godine) bili cijepljeni cjepivom protiv hepatitisa koje je sadržavalo aluminij hidroksid. Kod tih pacijenata kasnije se razvila ozbiljna mijalgija s neurološkim manifestacijama, kognitivnim poremećajima, vrtoglavicom, nemogućnošću koncentracije i lošim snom. Nakon mnogih istraživanja, Romain Gherardi i kolege pokazali su da se aluminij nakupljao u mišićima te da putem makrofaga putuje iz mišića u razne organe te probija krvno-moždanu barijeru. U tom smislu je makrofagični miofasciitis dio sindroma ASIA.

Drugo stanje koje se naziva “sick building syndrome” (SBS) – sindrom bolesne zgrade – vodi do kliničkih simptoma sličnih sindromu Zaljevskog rata i pokazuje se kod ljudi koji žive u određenoj sobi ili zgradi. Međutim, kad se ljudi presele u drugu prostoriju ili zgradu, njihove tegobe nestaju. Pretpostavlja se da se u toj prostoriji ili zgradi nalazi tvar koja reagira ili se ponaša poput adjuvansa. Već sam spomenuo da se aluminij koristi kao adjuvans u cjepivima, ali, kako je jedan od najuobičajenijih materijala na svijetu, njegova je uporaba jako raširena i mnogo se opreme koju koristimo u svakodnevnom životu izrađuje od aluminija.

S obzirom da je uporaba cjepiva, silikonskih umetaka i drugih materijala vrlo raširena, što to znači u smislu javnog zdravlja?

Kao prvo, cjepiva su JAKO raširena i želim razjasniti da ja definitivno nisam protiv cjepiva! Cjepiva su najveće medicinsko dostignuće ljudske vrste u posljednjih 300 godina i pripomogla su u eradikaciji nekih virusnih bolesti. Međutim, treba imati na umu da kad milijunima ljudi dajete aktivne tvari, a cjepiva jesu aktivne tvari, onda neki mogu doživjeti neželjene posljedice. Napokon, cjepiva sadrže virusne ili sintetične čestice u emulziji s adjuvansima od kojih se očekuje da pojačaju imunosnu reakciju.

Dakle, moramo identificirati ljude kod kojih postoji rizik od nuspojava zbog kroničnog stimuliranja njihova imunosnog sustava. Najprije im moramo postaviti dijagnozu, liječiti ih – a nekima treba i platiti odštetu, jer cjepiva često ljudima nameću vlade, države ili poslodavci.

U vezi silikonskih umetaka, što je sad već uobičajena kozmetička operacija, tvrdilo se da je silikon potpuno inertan, da ne curi i ne putuje kroz tijelo, da ne inducira granulome itd., ali to nije istina. Poznati su slučajevi pucanja silikona, ali čak i bez toga, postoje nanočestice silikona koje mogu putovati kroz tijelo. Zato nalazimo silikon u raznim dijelovima tijela, npr. u šakama, prsima i preponama. Iako su silikonski umetci česti, srećom, rijetki su zdravstveni problemi povezani sa silikonom.

Slično tomu, autoimune bolesti koje su potaknute infekcijama, nisu česte kao same infekcije. To je zato što je s incidencijom autoimunih bolesti povezana specifična reakcija između agensa infekcije i genetskih komponenata.

Kad se radi o ASIA sindromu, prevalencija je viša kod onih ljudi koji u sebi nose gen HLA-DRB1. Napominjem da je to isti HLA (human leukocyte antigen) koji je pronađen u ljudi s autoimunom bolešću koja se razvila nakon cijepljenja. Možda ćemo u budućnosti, kako medicina bude napredovala, moći prepoznati one rizične na temelju njihove genetske predispozicije i tako izbjeći pojavu autoimune bolesti izbjegavanjem cijepljenja cjepivima koja sadrže dodatke za koje smo utvrdili da su povezani sa sindromom ASIA. Kod testiranja bismo mogli adjuvans zamijeniti nekim koji možda nije u vezi s ovim sindromom. Naglašavam da se trenutno istražuju novi adjuvansi čiju učinkovitost treba testirati, ali se nadam da će imati manje nuspojava od aluminija i drugih uobičajenih adjuvansa.

Koji su trenutni kriteriji koji se rabe u postavljanju dijagnoze sindroma ASIA?

Objavili smo i razvrstali kriterije, kao što i obično činimo kod različitih autoimunih bolesti, na glavne i sporedne. Glavni kriteriji uključuju kliničke manifestacije poput kroničnog umora, lošeg sna, mijalgije i artralgije; sporedni kriteriji su prisustvo raznih autoantitijela i specifični HLA (npr. DRG1). No, kao što sam ranije spomenuo, tijekom godina kod tih se pacijenata može razviti još teža autoimuna bolest. Na primjer, ukoliko dobiju sklerodermu ili sistemsku sklerozu, pojavit će se napeta koža, komplikacije s plućima, bubrezima i tako dalje.

Jesu li utvrđeni mehanizmi kojima adjuvansi mogu uzrokovati ove probleme?

Jednim dijelom taj mehanizam uključuje kroničnu stimulaciju imunosnog sustava, što može dovesti do oslobađanja inflamatornih citokina, uključujući interferon γ, interferon α, interleukin (IL)-1, IL-6, faktor tumorske nekroze (TNF)α i tako dalje. Tako da jednim dijelom taj sindrom može biti potaknut tom lavinom citokina koji se oslobode kao odgovor na kroničnu stimulaciju.

Ta kronična stimulacija može uključivati otvaranje krvno-moždane barijere i probijanje različitih tvari u mozak. Na primjer, jedan od mehanizama koji je dobro utvrđen je nakupljanje aluminija u tijelu nakon ubrizgavanja cjepiva ili nakon izlaganja drugim izvorima aluminija, i te čestice mogu probiti krvno-moždanu barijeru pomoću makrofaga i smjestiti se u mozgu.

U prošlosti smo mi liječnici svjedočili zatrovanosti mozga aluminijem u slučajevima pacijenata na dijalizi. Tekućina za dijalizu sadržavala je aluminij i zapravo došla do mozga kroz krvno-moždanu barijeru, što je dovelo do intoksikacije aluminijem. U nekim slučajevima pacijenti su imali simptome ovoga što danas nazivam ASIA sindromom.

Osim toga, kronična stimulacija potiče različita autoantitijela. Iako prisustvo autoantitijela ne znači nužno da se radi o specifičnoj autoimunoj bolesti, kombinacija anti-DNK antitijela može ukazivati na eritematozu sistemskog lupusa (SLE), a antimitohondrijska anititijela mogu ukazivati na primarnu bilijarnu cirozu. Kao što sam ranije spomenuo, nedefinirane bolesti vezivnog tkiva tijekom godina se mogu razviti u specifičnu autoimunu bolest. Stoga vjerujemo i da je većina slučajeva nedefinirane bolesti vezivnog tkiva zapravo dio ASIA sindroma.

Postoje li dokazi koji ukazuju da okolišni ili genetski čimbenici mogu dovesti do većeg rizika obolijevanja od sindroma ASIA?

Prevalencija okolišnih čimbenika, uz silikone i dodatke u cjepivima, još nije poznata. No na temelju svojeg i skustva i pročitane literature, mogu pretpostaviti da aluminij i drugi materijali koji se rabe u svakodnevnom životu mogu biti povezani s ovim sindromom. Na primjer, tijekom 1980-ih godina naglo se povećao broj slučajeva sistemskog lupusa u jednom bivšem industrijskom gradu u SAD-u. Radi se o Buffalu u državi New York. Nakog provedenih istraživanja utvrđeno je da je to područje bilo jako zatrovano toksičnim materijalima poput olova, polikloriranih bifenila, trikloretilena i drugima.

Stoga, ako gledam na ovo iz šireg konteksta, rekao bih da se može smatrati da toksični materijali koji mogu djelovati kao adjuvansi mogu biti u podlozi onoga što nazivamo idiopatskim autoimunim bolestima.

Što je poznato o prevalenciji sindroma ASIA s obzirom na geografsku rasprostranjenost?

Nemamo spoznaja o geografskoj rasprostranjenosti. Zasad znamo da su mnoge autoimune bolesti češće u populacijama koje žive dalje od ekvatora. Vjeruje se da smanjena izloženost suncu, stoga i manjak stvaranja vitamina D, može biti povezano sa sindromom ASIA. Znamo da je vitamin D povezan s mnogim autoimunim bolestima. Na primjer, u jednom istraživanju analizirali smo više od 40 autoimunih bolesti i otkrili da su pacijetni imali značajno niže razine vitamina D u usporedbi sa zdravom populacijom u istom geografskom području.

Pojavljuju se istraživanja iz Filipina, Meksika, iz cijelog svijeta, no to su još uvijek mali brojevi slučajeva. Nema velikih epidemioloških istraživanja koja analiziraju geografsku rasprostranjenost. Međutim, vjerujem da ćemo na kraju naći vezu između sindroma ASIA i geografske rasprostranjenosti.

Jedno istraživanje iz Finske izvijestilo je o povećanju broja slučajeva narkolepsije, što se danas priznaje kao autoimuni poremećaj. Istraživači su doveli u korelaciju to povećanje incidencije narkolepsije sa cjepivima koja su se davala tijekom epidemije svinjske gripe u Finskoj. Želim naglasiti da je u Finskoj taj poremećaj priznat i jasno je utvrđeno da je povezan s genotipom HLA DQB1+0602. Kad su davali cjepiva protiv H1N1 svinjske gripe za vrijeme epidemije, zabilježeno je 13 puta više slučajeva narkolepsije u tom području. Dakle, geografska rasprostranjenost u ovom slučaju nije dovedena u vezu sa sastojkom cjepiva, već s genotipom ljudi u tom području, zbog čega su bili podložniji razvijanju narkolepsije.

Koji smjer bi trebala imati buduća istraživanja na ovom području?

Treba uložiti napore da se razumiju mehanizmi koji su u podlozi sindroma ASIA kako bi se razvili bolji adjuvansi, pogotovo oni u cjepivima. Jer, redovno se cijepi ogroman broj ljudi, i moramo potencijalne neželjene posljedice svesti na minimum.

Iz ASIA sindroma morali bismo naučiti bolje razumjeti etiologiju drugih autoimunih bolesti koje se trenutno nazivaju “idiopatskima” (što znači da smo idioti koji ne znaju patologiju i etiologiju!). Volio bih da u budućnosti ne nailazim na rečenice “autoimune bolesti imaju nepoznatu etiologiju”, jer smo sve bliže boljem razumijevanju toga.

Još uvijek me brinu silikonski umetci razmišljanja o tome bi li ih trebalo vaditi ili ne. Samo njihovo vađenje nije garancija da će se pacijent oporaviti od sindroma ASIA. Jer u tom slučaju pacijent ostaje bez umetaka, a i dalje pati od iste bolesti. Međutim, postoje slučajevi u kojima se pacijent potpuno oporavio od ASIA sindroma nakon vađenja silikonskih umetaka. Ovo treba dalje istraživati.

U tijeku je niz istraživanja po cijelom svijetu i nadam se da ćemo u budućnosti biti u mogućnosti identificirati ljude s rizikom za razvijanje ovog sindroma te da ćemo moći izbjeći da se on uopće razvije.

Kakav je vaš savjet liječnicima pacijenata s autoimunim bolestima? Da ih rutinski podvrgnu screeningu na ASIA sindrom?

Nema markera za sindrom ASIA pa se za to ne može raditi screeninge. Moj je savjet da liječnici posvete više pozornosti anamnezi pacijenta, osobito cjepivima koja je primio. U budućnosti bih volio da liječnici mogu rano prepoznati bolest, što bi tim ljudima pomoglo i da dobiju odgovarajuću odštetu; jer, napokon, ti ljudi pate. A bili su potpuno zdravi sve dok se nisu cijepili i onda iznenada oboljeli.

Bolje razumijevanje simptoma i razvoj seroloških markera može pomoći da se prepoznaju čimbenici rizika poput HLA i obiteljskog autoimunog nasljeđa u ranom stadiju. Terapija za sindrom ASIA morala bi biti ista kao za autoimune bolesti i sve dok ne budemo imali više znanja možda bi liječnici mogli preporučivati druge biološke lijekove za koje se zna da nisu povezani sa sindromom ASIA, radije nego da nastave davati lijekove za koje je ta veza utvrđena.

Comments closed.